下一种革命性作物，看CRISPR的 |《自然》长文

原文作者：Michael Marshall

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科学家正试图通过编辑特定基因来快速驯化野生植物物种，不过他们面临着重大的技术挑战，以及对剥削原住民知识的隐忧。

中国的植物基因学家把目光瞄准了野生阔叶稻（Oryza alta）的基因，使之更易耕作。来源：余泓、李家洋

李家洋试着用短短几年实现过去人们要花几百年才能做到的事。他想要通过入侵基因组，将一种野生稻驯化成作物，而且已经取得了部分成果。

李家洋是北京遗传与发育生物研究所的植物遗传学家，研究一种南美的野生稻，称为阔叶稻（Oryza alta）。它会产生可食用、营养丰富的谷物，但却难以收获，因为种子一熟就会落地。为了驯化这种植物为人所用，李家洋和同事需要去除掉这个性状——所谓“易落粒性”，并改变一些别的形状。

李家洋和同事对O. alta的基因组测序，将之与驯化水稻作了比较，寻找传统作物里类似控制重要性状（如茎直径、谷物大小和落粒性）的基因。随后用定制基因编辑工具针对这些基因，尝试重现使水稻易于耕种的一些遗传变化[1]。所有这些性状都得到了一定改善，李家洋说，不过现在这些植物落粒还是太早。“我们正在解决这个。”他说。

越来越多的工作集中在用基因组编辑方法快速驯化作物，修改水稻是其中之一。通过这个称为“从头驯化（de novo domestication）”过程，用上几年时间，能实现早期农民花上几千年实现的转变。这些工作可能改善全球的粮食供应：许多主要作物的野生亲属都有有用的性状，在气候变化造成全球农业压力的情况下，它们可能很宝贵。比如说，O. alta就“对盐碱和干旱，以及一些极为严重或危险的疾病，有极强的耐受性。”李家洋说。

但是从头驯化面临着极多技术挑战。大多数野生作物没有得到充分研究，而如果不了解它们的基本生物学，也就不可能通过重写其基因组来驯化它们。针对性的基因编辑用到CRISPR–Cas9之类的工具，但它不能完全复制数以千计的突变——这些突变精细地调整了现代驯化作物的生长和采收特性。

“这个想法看起来简单，但你挖掘越多，它概念上就越复杂。”巴西维索萨联邦大学的植物生理学家Agustin Zsögön说。因此，尽管商业生产者对这些概念非常感兴趣，但还没有公司公开表示要开发这种方法。

也有人担心，从头驯化可能被滥用。许多野生植物只有原住民才了解，他们代代照料这些植物。纵观历史，殖民的力量总是偷走或剥削原住民的知识——南非的路易波士茶（Aspalathus linearis）就是一例。“我非常注意不要重蹈过去的覆辙。”马萨诸塞大学阿默斯特分校植物学家Nokwanda Makunga说。“做从头驯化的人们需要更意识到这些。”

驯化番茄

人们驯化植物已有一万年左右的历史。但Zsögön说，驯化是个模糊的概念。许多作物都能产出可食用产物，但在可预测性和产量上与常见栽培作物（如玉米或土豆）无法相比，而且还不好收获。一个经验法则是，驯化作物已经和人类建立起了长久的关系。如果不好好照料，它们可能会枯萎、无法繁殖，或失去人类代代珍视的那些性状。

虽然对最早的驯化植物物种没有书面记录，但很明显，它们是通过有意无意地选育理想性状过程产生的，例如更大的果实、更少的毒性。经过许多代以后，控制这些性状的变异累积起来，塑造出与祖先品系完全不同的作物。例如现代玉米又大又软的玉米粒，和野生祖先大刍草（teosinte）又小又硬的种子几乎没什么相似之处。

野生（左）和驯化的南美番茄，醋栗番茄（Solanum pimpinellifolium）。来源：Agustin Zsögön

选育现在仍是农业的主流做法。但培养者们现在针对特定的性状，而且经常使用辐射和化学手段导致突变，从而加速制造遗传变异的过程。

虽然有这些进展，许多为作物引入性状或培养全新作物的方法仍多少依赖于偶然性。繁育者们没办法控制出现什么突变。他们必须制造出大量的变异，精心筛选，寄望于在几千个有害变异里找出几个有用的。

基因编辑有望改变这种局面，它能让研究者有针对性地编辑生物的基因组。遗传学家已经这么干了好几十年，使用现有方法把整个基因加入生物体中，制造出“转基因”作物，例如抗虫或耐受除草剂的玉米或大豆。但新的基因编辑工具能提供更好的控制力，让研究者精确地编辑现有基因组的选定位点。一个最著名的技术使用CRISPR–Cas9，它原本是细菌“免疫系统”的一部分，可以重编程来编辑基因组[2]。

通过基因组编辑实现从头驯化最开始发生在2018年。其中一次，Zsögön和同事驯化了野生南美醋栗番茄（Solanum pimpinellifolium）。这是现代番茄（Solanum lycopersicum）最近的野生亲属。醋栗番茄的果实就算和樱桃番茄比都算小的，但可食用。“它们酸酸甜甜，还有一丝辛辣。” Zsögön说。他的团队编辑了这种植物基因组的6个关键区域，制造出一种类似现代番茄的植物。这种新植物能比野生版本产生十倍量的果实，而且有三倍大[3]。

在另一项研究中，冷泉港实验室的Zachary Lippman和康奈尔大学的Joyce Van Eck领导的研究团队将野生酸浆（Physalis pruinosa）朝着驯化的方向推进了几步。酸浆和番茄、土豆和辣椒同属茄科。在中美洲和南美洲，人们种植它获取金色的甜美果实。但它很难采收，因为它蔓生，果实很小，成熟后会迅速落果。研究团队修改了一个名叫Ppr-SP5G的基因，让植物更为紧凑，并调整了另一个基因Ppr-CLV1，让果实增重了24%。

这些都是巨大进展，但这种新植物还不能大规模种植，更别说销售给消费者了。虽然这是最终目标，不过这些最初的研究都是“验证概念”， Zsögön说。“我们只是证明了这是做得到的。”

他说，从头驯化对制造抵抗非生物性压力（如干旱）的作物应该有其有用，因为相关性状通常涉及多个基因；在驯化物种中培育每个基因要消耗大量的时间。有了从头驯化手段，研究者理论上可以利用野生植物，通过调整几个基因来快速驯化。

有些野生植物利用氮等营养的效率也比驯化品质高，李家洋说。驯化野生植物应能帮助农人使用更少肥料，从而降低成本以及减少化肥流入河水。

这些潜在的好处促使多个研究团队开始尝试驯化项目。

2018年，分子遗传学家Sophia Gerasimova开始在俄罗斯科学院西伯利亚分支尝试驯化野土豆。她的工作受到2022年俄乌冲突的干扰中断。她抗议战争，并转到了巴西的气候变化基因组学研究中心。

Gerasimova和同事筛选了野生土豆基因组，寻找合适候选物种。适合驯化的植物需要能用CRISPR、拥有潜在的有用性状。如果植物有“坏”性状，它们得是少数基因所控制的。他们最终找到的野生马铃薯（Solanum chacoense）有许多吸引人的特点：它的圆形块茎和驯化土豆很像、抗病毒和害虫，而且植株整齐紧凑，方便农作。它还能抵抗“低温糖化”，即土豆在寒冷条件下容易富含果糖和葡萄糖，导致烹饪时味道不佳。然而这些块茎“又小又苦”，Gerasimova说，他们得解决这个问题。

Gerasimova和她的同事识别出5种CRISPR编辑的目标基因，他们认为这些基因涉及关键性状，如块茎形成和有毒甾体糖苷生物碱的积聚[5]。但研究者在编辑过程中遇到了困难。Gerasimova说，他们成功编辑了植物细胞的基因组，但还没能让这些变异传到整个植物上。她对克服这个困难很乐观。

研究者正在编辑野生酸浆的基因组，帮助收获。来源：Getty

从头驯化至今没有商业化的原因有很多。其一就像Gerasimova遇到的那样，把CRISPR应用于一个新物种本身就是一大挑战。

同样重要的是驯化的复杂性。虽然有不少基因能带来明显变化，但驯化作物在基因组的许多区域都和野生亲属不同，每个差异可能都有小而重要的影响。“造成玉米和大刍草区别的基因有好几千个。”Bartlett说。用CRISPR再现这么多改变不现实。

因此传统的选育技术还会继续发挥作用。明尼苏达大学的发育生物学家David Marks所在的一个团队试图驯化野菥蓂（Thlaspi arvense），这是他所在研究所一项永续举措的一部分。菥蓂有直立的单个茎，叶子像卷心菜，开白花。它的种子含有有用的油脂，“与菜籽油极为相似。” Marks说。

整个驯化项目都依靠诱导突变和选择性育种—— Marks说，这些传统手段仍在不断进步，比过去几十年速度要快得多[6]。在CRISPR起步时，这个项目已经遥遥领先。

“别误会我的意思。” Marks.说，“CRISPR技术优雅、美丽，又简单。我真希望我一开始就能用上它。”但它只在某些条件下能用。“就菥蓂来说，我们选择的是一种一开始就有所需特性的植物。”他说。CRISPR提供的单基因改变在这里用不上。但许多其他可能有用的野生植物，比如阔叶稻，需要对少量基因进行这种有针对性的改变。

根本差距

从头驯化还有一个障碍，就是生物学家对野生植物生物学所知有限。关于植物的许多知识都来自少数模式物种，比如拟南芥（Arabidopsis thaliana）。大多数野生植物都没有经过基因组测序，更不用说深入研究了解DNA序列的作用了，而这在从头驯化之前是必备工作。“你得有基础信息和基础材料，才能做这类操控。” Makunga说。

“这些技术的发展远远超出了我们的基础生物学所知。” Bartlett说。

另一个复杂问题是考虑原住民群体的权利。Bartlett和Makunga认为，任何从头开始的驯化计划，都应从一开始考虑到这些群体[7]。“我们在实践中需要更注重伦理。” Makunga说。

原住民对某种野生植物有主张权利时，“应将他们纳入这些项目，并让这些项目产生任何创新都能惠及他们。”新西兰怀卡托大学的Maui Hudson说（见参考文献[8]）。

南非在这个方向已经前进了不少。Makunga和同事与San族代表会面，讨论一个新项目的获益——这是2004年南非《国家环境管理：生物多样性法案10》的规定。2010年的《名古屋议定书》（作为《生物多样性公约》的一部分）也要求，使用遗传资源获得的收益应与原住民群体共享。同样的，巴西也为所有涉及本地物种的研究建立了资料库，如果原住民社群的知识带来了收益，也为此建立了补偿机制。Zsögön认为他的项目不会触发这个机制，因为他研究的植物是广泛种植的。类似的，李家洋的水稻也“在南美广布”，“不涉及任何原住民群体，就我们所知没有被任何人栽培。”

但像巴西这样的安排还很少见。例如，南非的商业路易波士茶产业已经存在超过一个世纪。这种植物只经过很弱的驯化，因此这个行业全靠Khoi族和San族流传的传统知识才能存在。但直到2019年，行业才签署协议，同意向两族人民支付报酬。

尽管有这些技术和政治上的挑战，研究者对从头驯化的潜力充满信心。“我感到未来振奋人心——拥有可定制、可修改的植物培植。” Bartlett说。“我认为这个前景在我有生之年就能发生。”

参考文献：

1.Yu, H. et al. Cell 184, 1156–1170 (2021).

2.Jinek, M. et al. Science 337, 816–821 (2012).

3.Zsögön, A. et al. Nature Biotechnol.36, 1211–1216 (2018).

4.Lemmon, Z. H. et al. Nature Plants 4, 766–770 (2018).

5.Egorova, A. A. et al. Agronomy 12, 462 (2022).

6.Knudsen, S. et al. Sci. Adv. 8, eabq2266 (2022).

7.Bartlett, M. E. et al. Annu. Rev. Plant Biol. 74, 727–750 (2023).

8.Carroll, S. R. et al. Data Sci. J. 19, 43 (2020).

原文以How CRISPR could yield the next blockbuster crop标题发表在2024年1月9日《自然》的新闻特写版块上

© nature

DOI：10.1038/d41586-024-00015-w

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